Николо-Богоявленский морской собор с трудом, но смог пережить тяжелый период гонений на все церкви в период 20-х и 30-х годов. К началу Великой Отечественной войны гонения на церковь стали спадать, так как значительная часть храмов в СССР была уже или закрыта или разрушена. В Ленинграде оставались незакрытыми только 8 храмов: Николо-Богоявленский Морской собор со статусом Кафедрального собора, Князь-Владимирский собор, Спасо-Преображенский собор, Троицкая церковь, Коломяжская церковь, церковь Волковского кладбища, церковь Большеохтинского кладбища и церковь Серафимовского кладбища. В те тяжелые времена блокады церкви, как и многие здания в городе сильно пострадали от артиллерийских обстрелов. Покрытые льдом, с окнами, заложенными мешками с песком, без обогрева помещений эти храмы продолжали принимать большое количество народу. Представьте, что во всем Ленинграде осталось всего 20 священнослужителей. Из них 5 вели службы в Кафедральном Морском соборе-протоиереи Владимир Румянцев (настоятель собора с 1942 года по 1945 год), Филофей Поляков, Владимир Дубровицкий, Павел Тарасов и протодиакон Федор Юдин.
Митрополит Алексий, переехавший в Николо-Богоявленский Морской собор сразу с первых дней войны попросил прихожан осуществлять пожертвования в фонд обороны страны. В первые месяцы войны только Морской собор собрал на нужды советского Красного Креста и Красной Армии 355 тысяч рублей, несколько позже еще 390 тысяч рублей. Значительную часть пожертвований вносили также лично митрополит и протоиереи Морского собора. Прихожане собора и всего Ленинграда относились с огромным пониманием к воззваниям священнослужителей о пожертвованиях, поэтому призыв Патриаршего Местоблюстителя Сергия в декабре 1942 года о сборе средств для танковой колонны имени Дмитрия Донского привлек в Ленинграде 1 млн. рублей! Николо-Богоявленский морской собор за годы войны собрал и передал фронту и Красному Кресту пожертвований на громадную сумму в 4,7 млн. рублей!!
В начале войны Ленинград был просто парализован: не работал общественный транспорт, не было электроснабжения, не было холодной воды, не работала канализация, все магазины и учреждения были закрыты. При этом Морской собор продолжал совершать ежедневные богослужения 2 раза в день: утром с 8 до 10 и днем с 16 до 18 часов. В целях быстрого реагирования на возможное возгорание от взрывов во время бомбежек из прихожан и церковных служителей была создана группа противопожарной обороны. Если угроза была серьезной, то раздавался сигнал тревоги, который означал, что присутствующим в храме нужно срочно его покинуть и бежать к бомбоубежищам. Во время особенно тяжелой, голодной и холодной зимы 1941-1942 г.г. в Морском соборе службы не прерывались ни на день, но у прихожан просто не было сил бежать в бомбоубежища в случае извещения о вражеском налете. Поэтому богослужения продолжались, а большая часть прихожан просто никуда не уходила. Частым обстрелам Морской собор подвергался в 1943 году. После очередного обстрела крупные осколки попали в стену дома, где жил митрополит Алексий. Достав один из осколков, митрополит показал его и сказал, что «Близ меня пролетела смерть, только пожалуйста не нужно этот факт распространять и вообще об обстрелах надо меньше говорить.. Скорее всего это кончится.. терпеть осталось недолго». В этих суровых условиях тяжких испытаний митрополит Алексий проявлял личное мужество проводя отпевание усопших и принимая людей, нуждающихся в его личном духовном ободрении. Сам Морской собор тоже нес потери среди своих служащих, в основном среди певчих, половина которых не пережила голодной зимы 1942 года.
Молитвы о даровании победы доблестному русскому воинству вводились в чин Божественной литургии, а на молебен «В нашествие супостатов, певаемый в Отечественную войну» в Морской собор несколько раз приходило командование Ленинградского военного фронта с маршалом Леонидом Говоровым.
Такая поддержка фронта со стороны действующего храма стала одной из причин переосмысления государством взаимоотношений с церковью. 14 декабря 1943 года Совет по делам Русской православной Церкви при Совете Министров СССР разрешил ленинградскому митрополиту иметь епархиальную канцелярию с аппаратом служащих.